Al amanecer del día 8 de enero los ingleses se lanzaron al asalto del fuerte español, pero los hombres de Enríquez, bien parapetados y manteniendo una estricta disciplina de fuego, consiguieron resistir hasta que a mediodía, el capitán Hernando de Liermo Agüero llegó con un minúsculo refuerzo de cincuenta hombres. Agüero, tras estudiar la situación y comprobar la abrumadora superioridad enemiga, ideó una estratagema que resultaría exitosa: ordenó a sus cincuenta hombres formar en una zona de alta vegetación próxima al lugar de los combates, y repartió entre sus soldados todos los tambores y clarines con los que contaba su reducida fuerza. Tras esto, ordenó el avance a través de la maleza haciendo el mayor ruido posible, de modo que diese la impresión de que el refuerzo español era mucho más numeroso de lo que en realidad era. Los ingleses, desalentados por los frustrados ataques al pequeño fuerte y golpeados por las enfermedades tropicales, cayeron en la trampa y Baskerville ordenó la retirada inmediata.
Durante los tres días que llevó a Baskerville regresar a sus buques, los ingleses fueron sufriendo un goteo interminable de bajas debidas a los ataques de las guerrillas españolas, las enfermedades, e incluso los ataques de indios hostiles. Al llegar de nuevo a Nombre de Dios, las tropas inglesas habían sufrido 400 bajas entre muertos, heridos, desaparecidos y enfermos graves. Tras tener noticia Drake del descalabro de Baskerville y regresar al lugar donde la flota inglesa estaba anclada, comprobando la magnitud de la nueva derrota ordenó zarpar, tras incendiar Nombre de Dios, el 15 de enero, enfermo y desmoralizado.
Poco después, mientras trataban de recoger agua potable, una partida formada por vecinos de la pequeña villa de Santiago del Príncipe sorprendió a los ingleses, matando a 37 de ellos. Tras nuevos intentos de aprovisionarse y nuevas bajas debidas a las guerrillas españolas y a las enfermedades, el legendario corsario y pirata inglés, fallecía el 28 de enero de 1596, víctima de la disentería, contraída por el consumo del agua en mal estado que los ingleses se vieron forzados a beber.
El cadáver de Drake, fue arrojado al mar en un ataúd lastrado, en las proximidades de la costa panameña. El mando de la escuadra inglesa recayó entonces en sir Thomas Baskerville. El general inglés era plenamente consciente de que la misión había fracasado. Además de los dos almirantes, Drake y Hawkins, habían perdido la vida quince comandantes y capitanes y otros veintidós oficiales. Los buques estaban escasos de dotaciones, y las enfermedades tropicales diezmaban día a día a los poco aclimatados expedicionarios ingleses. Por ello, Baskerville decidió poner rumbo a la isla de Pinos para acometer reparaciones y prepararse para el regreso a Inglaterra. La aplastante derrota sufrida por la expedición de Drake y Hawkins de 1595-1596 supuso la victoria decisiva española en el escenario americano de la guerra anglo-española de finales del siglo XVI. Tras la victoria decisiva en el escenario europeo frente a la Invencible Inglesa de 1589, la guerra se decantaría definitivamente hacia el lado español. Los españoles demostraron su capacidad para mantener intactos sus dominios de ultramar, disponiendo de una eficaz Armada, la mejor de su tiempo.
Tras conocerse la muerte de Drake en España, el ilustre dramaturgo don Félix Lope de Vega, veterano de la infantería de marina española que había participado en la conquista de la Isla Terceira en 1582 y en el desastre de la Armada Invencible de 1588, compuso un poema épico, titulado La Dragontea en el que se narra la derrota de Drake a manos de los españoles en la que sería su última expedición.
